Amiyotrofik Lateral Skleroz (ALS/MND)

Amyotrofik lateral skleroz ya da ALS; beyin ve omurilikte bulunan, yürüme, konuşma ve çiğneme gibi istemli kas hareketlerinden sorumlu olan sinir hücrelerinin hasarına yol açan ve zamanla kötüleşen bir sinir sistemi hastalığıdır. Vakaların küçük bir kısmında ebeveynlerden kalıtsal geçiş olsa da çoğu zaman hastalığın ortaya çıkış sebebi bilinmemektedir, genetik ve çevresel faktörlerin birlikte rol oynadığı düşünülmektedir. Günümüzde, ALS hastalığının ilerlemesini durdurmak ya da geriye çevirmek için etkili bir tedavi yoktur fakat çok sayıda araştırma devam etmektedir.

BELİRTİ VE BULGULAR
Uzuvlarda görülen bölgesel kas güçsüzlüğü, kol, bacak, omuz veya dilde kas seğirmeleri, kas krampları, konuşma, çiğneme ve yutmada zorluk, ALS hastalarında görülen bulgulardan bazılarıdır¹. Bu bulgular başta çok hafif olabilir ve yaş, yorgunluk gibi sebeplere bağlanarak gözden kaçabilir.

Kas güçsüzlüğü, hastalığın erken döneminde genellikle el ve kollarda görülür ve hasta, düğme iliklemek ve yazı yazmak gibi günlük işlerde zorlandığını fark edebilir. Semptomlar başlangıçta bir bacağı da etkileyebilir. Bu durumda, hasta düz bir çizgi üzerinde yürümekte zorlanabilir ya da çok sık tökezleyebilir. İlk bulgular kollarda veya bacaklarda görüldüğünde, buna "uzuv başlangıçlı ALS" denir ve vakaların yaklaşık 3'te 2'si bu şekildedir².

Vakaların 3'te 1'i ise "bulbar başlangıçlı ALS" denilen, beynin medulla oblongata veya omurilik soğanı olarak adlandırılan en arka bölümünü içeren türdendir. Bu hastalarda görülen ilk semptomlar konuşma bozukluğu, çiğneme ve yutmada zorluktur².

Etkilenen motor nöron gruplarına bağlı olarak, ortaya çıkan bulguların sırası ve hastalığın ilerleme hızı değişkenlik gösterir. Hastaların %15-20'sinde sinir hücresi hasarı beynin frontal ve temporal loblarını da kapsar ve frontotemporal demans tablosu ortaya çıkar³. Bu hastalarda; davranış, kişilik ve dil becerileri gibi bilişsel işlevler etkilenir.

HASTALIĞIN SEYRİ (PROGNOZ)
ALS, ilerleyici bir hastalıktır. Hastalık ilerledikçe, kas zayıflığı ve atrofi vücudun bütün bölgelerine yayılır ve şiddeti artar. Bireyler hareket etme, yutma (disfaji), konuşma veya kelime oluşturma (dizartri) ve nefes alma (dispne) ile ilgili sorunlar yaşayabilir. Hastalar zamanla ayakta duramayacak, yürüyemeyecek ve destek olmadan günlük işlerini yapamayacak hale gelirler. ALS'li kişiler ayrıca, diyafram kasının etkilenmesi sebebiyle zamanla nefes almakta zorluk yaşarlar ve solunum destek cihazına ihtiyaç duyarlar⁴.

Hastalığın ileri evrelerine kadar göz ve sfinkter kaslarını uyaran sinir hücreleri etkilenmez². Hastaların mesane kontrolü ile görme, duyma, dokunma gibi duyuları çoğu zaman sağlamdır. ALS, kişilerin akıl yürütme ve problem çözme gibi yüksek zihinsel işlevlerini etkilemediğinden dolayı, hastalar çoğunlukla yaşadıkları sürecin farkındadırlar; bu sebeple korkulu, endişeli veya depresif olabilirler⁵. Bu süreçte hastalara ihtiyaçları olan psikolojik desteğin sağlanması ve gerektiğinde profesyonel yardım alınması çok önemlidir.

ALS hastalarının çoğu; belirtilerin başlamasından itibaren yaklaşık 3 ila 5 sene içerisinde, genellikle solunum yetmezliği sebebiyle vefat eder. Fakat hastaların %10'u, 10 yıl ve daha uzun süre yaşabilir¹. İyi bir bakım sayesinde zatürre, derin ven trombozu gibi komplikasyonların önlenmesi ve solunum destek cihazları; hastaların yaşam süresini uzatmaktadır^6,7. 

KİMLERDE GÖRÜLÜR?
Dünyada her yıl yaklaşık yüz binde 0,6–3,8 yeni hastaya ALS tanısı konmaktadır⁸.

ALS, tüm ırklardan ve etnik kökenlerden insanları etkiler. Erkeklerde, kadınlara göre iki kata yakın oranda daha sık görülür. Her yaşta görülebilmesine rağmen, çoğu hastada 50'li yaşların ortalarındandan 60'lı yaşların sonlarına kadarki zaman diliminde ortaya çıkar⁸.

ALS vakalarının yaklaşık %5-10'u aileseldir, yani bir ebeveynden kalıtsal olarak geçer. Ailesel ALS hastalığında tespit edilen genler çoğunlukla baskın geçişlidir, yani yalnızca bir ebeveynin hastalık genini taşıması yeterlidir².

ALS vakalarının büyük çoğunluğu (%90'dan fazlası) sporadik olarak kabul edilir²; yani hastalık, ilişkili risk faktörleri ya da ailede hastalık öyküsü olmadan rastgele gelişmiştir. Sporadik ALS hastalarının aile üyelerinin hastalık riski biraz yükselmiş olsa da, genel risk çok düşüktür.

HASTALIĞIN NEDENLERİ
ALS hastalığı, beynin motor korteks adı verilen bölgesinde ve omurilikteki istemli kas hareketlerini kontrol eden sinir hücrelerinin (motor nöronlar) çok çeşitli ve bütünüyle açıklanamayan sebeplerle zarar görmesi ve ölmesi sebebiyle ortaya çıkar. Motor korteksteki üst motor nöron adı verilen sinir hücreleri etkilenince sıkı ve sert kaslara (spastisite) sebep olur. Beyin kökü ve omurilikteki sinirlere ise alt motor nöron adı verilir ve bunlar sinapslar yoluyla doğrudan vücuttaki kaslara sinyal gönderirler. Alt motor nöronlar etkilenince, önce kendilerine gelen elektriksel sinyallere fazla tepki vermeye başladıkları için kas seğirmeleri (fasikülasyonlar) görülür; sonra kaslara gelen sinir iletimi tamamen yok olur, bu süreçte hastanın kaslarında güç kaybı meydana gelir. Kendilerine kasılmaları için sinir iletimi gelmeyen kaslar, zamanla kullanılmadıkları için atrofi olur, boyutları küçülür ve işlevlerini kaybederler. ALS, hem üst hem alt motor nöronları etkileyen bir hastalıktır.

Bilim insanları, ALS hastalığının ortaya çıkmasında genetik ve çevresel faktörlerin birlikte rol oynadığını düşünmektedir.

Genetik Etkenler
ALS'nin ailesel ve sporadik (kalıtsal olmayan) formlarından biri ya da ikisiyle birden bağlantısı gösterilmiş olan 25'ten fazla gen vardır⁹. Bu genlerdeki mutasyonlar, yani aileden aktarılan ya da kendiliğinden meydana gelen kalıcı değişimler, kişiyi ALS hastalığına daha yatkın hale getirebilir.

Bu genler, sinir hücrelerinin içinde farklı süreçlerde görev alan pek çok farklı enzimi üretmeye yararlar. Dolayısıyla bu genlerin yanlış ya da farklı kodlanması, sinir hücrelerine değişik şekillerde zarar verebilir. Örneğin, hücrenin işlevini etkileyen protein ya da RNA gibi önemli moleküllerin hücredeki işlenme süreçlerini bozarak hücrede birikmelerine sebep olabilirler. Başka mutasyonlar, sinir hücresinin iskeletini etkileyerek şeklini ve yapısını bozabilir, ya da hücre içindeki cisimlerdeki kimyasal süreçlere zarar verebilir ve hücre için zehirli olan maddelerin açığa çıkmasına sebep olabilirler. Bu mutasyonların etkileri birbirinden farklı olsa da ortak noktaları, motor nöron adı verilen hücrelerin zarar görmesine ve ölümüne yol açmalarıdır. Bu moleküler süreçler, hastalığın belirtileri ortaya çıkmadan yıllar önce gerçekleşmeye başlar. ALS belirtileri ortaya çıktığında, ciddi bir ölçüde motor nöron hasarı (dejenerasyon) çoktan gerçekleşmiştir ve bu maalesef geri dönüşü olmayan bir durumdur.

ALS'yle ilişkili gen mutasyonları; ailesel ALS olgularında %47,7 oranında, sporadik ALS olgularında ise %5,2 oranında saptanmıştır⁸. Yani, ALS hastalarının çok azında hastalıktan sorumlu bir gen mutasyonu tespit edilebilmektedir.

Çevresel Etkenler
Kişilerin ALS hastalığına yatkınlığını artıran çevresel etkenleri belirlemek için yapılan çalışmalar çoğunlukla sonuçsuz kalmıştır.

Sigara içmenin, ALS için bir risk faktörü olabileceği gösterilmiştir¹⁰. Sigara kullanım miktarı arttıkça ve sigaraya başlama yaşı düştükçe, bu risk artmaktadır¹⁰. Sigara kullanımı, ALS hastalarının beklenen yaşam süresini de kısaltabilir¹¹.

Bazı ağır metallere maruz kalmanın ALS oluşumuna etkisi olabileceği düşünülmektedir, çünkü ALS hastalarının kanındaki kurşun miktarı ve omurilik sıvısındaki manganez miktarı normale göre yüksek bulunmuştur¹².

Amerika Birleşik Devletleri'nde yapılan çalışmalar, orduda görev yapmanın ALS riskini artırdığını göstermiştir¹³. Bunun sebebi tam olarak bilinmese de; maruz kalınan kimyasalların, darbelerin, enfeksiyonların ve fiziksel yükün etkisi olabileceği düşünülmektedir.

Böcek ilaçları, bazı bakterilerin toksinleri, bir tür virüs enfeksiyonu, elektromanyetik alanlara maruz kalınan işlerde çalışmak ve kafa travması; araştırılan diğer muhtemel çevresel etkenlerdendir².

TEŞHİS
ALS teşhisi; klinik muayene, elektromiyografi (EMG) ve laboratuvar testleri sonucunda konur.
Doktor size şikayetlerinizin şiddetini ve ne kadar süredir devam ettiğini, sürekli olup olmadığını, değilse hangi zamanlarda ortaya çıktığını, kas güçsüzlüğüne eşlik eden başka şikayetleriniz olup olmadığını, bilinen hastalıklarınızı ve kullandığınız ilaçları, aile öykünüzü sorabilir¹⁴. Klinik muayenede, kaslarda güçsüzlük ve kas kaybını işaret eden bulgular aranır. Bulguların şiddeti, tek taraflı mı çift taraflı mı olduğu, üst motor bulguların mı alt motor bulguların mı daha yoğun olduğu, eşlik eden hissizlik ya da karıncalanma gibi duyusal semptomların olup olmadığı, ayırıcı tanılar açısından önemlidir.

Elektromiyografi incelemesi, kas liflerinin elektriksel aktivitesini tespit etmeye yarar ve kaslardaki iletim kaybının şiddeti hakkında bilgi verebilir. Kan ve idrar testleri; B12 vitamini eksikliği ve metal zehirlenmesi gibi geri dönüşlü kas güçsüzlüğü sebeplerini ve otoimmün kas hastalıkları gibi ayırıcı tanıları elemek için doktor tarafından istenebilir². Bazen bulguların, motor sinir liflerine bası yapan kitle ya da lezyonlardan kaynaklanmadığına emin olmak için, baş ve boyun bölgesi emarı (manyetik rezonans görüntüleme, MRI) da çekilebilir. Doktorun, miyopati gibi başka tür bir kas hastalığından şüphelenmesi halinde, lokal anestezi altında küçük bir kas örneği alınarak kas biyopsisi yapılabilir.

ALS hastaları için günümüzde rutin olarak genetik test uygulanmamaktadır. Sporadik ALS hastalarının çok azında sorumlu bir gen mutasyonu tespit edilebilmektedir ve tespit edilen mutasyon, hastalığın seyrinin belirlenmesi veya tedavi seçenekleri konusunda anlamlı bir fark yaratmamaktadır. Doktorlar, ailesel ALS hastaları için genetik test önerebilirler. Hastalar, çeşitli merkezlerde yürütülen bilimsel araştırmalar için genetik testlere katılmayı tercih edebilirler.

TEDAVİ VE KOMPLİKASYONLARIN ÖNLENMESİ

Motor nöronlardaki hasarı tersine çevirecek veya ALS'yi iyileştirebilecek bir tedavi henüz yoktur. Semptomları kontrol etmeye, komplikasyonları önlemeye ve hayat kalitesini artırmaya yönelik tedaviler mevcuttur.

İlaçlar
ALS tedavisinde Amerikan Gıda ve İlaç Dairesinin (FDA) onay verdiği bir ilaç olan Riluzol (Rilutek 50 mg tab) kullanılmaktadır. Bu ilacın, sinir hücreleri arasında mesaj taşıyan glutamat adında bir molekülün seviyelerini düşürerek motor nöron hasarını azalttığı düşünülmektedir¹⁵. Klinik deneyler, ALS hastalarında ortalama yaşam süresinin birkaç ay uzadığını göstermiştir¹⁶. Yutma güçlüğü çeken hastalar için, bu ilacın yoğunlaştırılmış sıvı formu ve dilde eriyen tablet formu da mevcuttur¹.

Fizik Tedavi
Fizik tedavi, ALS hastalarının yaşam kalitesini artırmak ve komplikasyonları önlemek için çok önemlidir. Yürüme ve bisiklete binme gibi hafif egzersizler, etkilenmeyen kasları güçlendirmeyi sağlarken; esneme hareketleri, ağrılı katılık ve kas kısalmasını önlemeye yardımcı olur. ALS hastalarında, hareketsizliğe bağlı olarak el ve ayaklarda ödem oluşumu ve derin ven trombozu gibi riskler mevcuttur. Bu riskleri önlemenin en iyi yolu, bir fizyoterapist eşliğinde kol ve bacaklara düzenli egzersiz yaptırılmasıdır.

Solunum Problemleri
Hastalık ilerledikçe, diyafram kasının güçsüzleşmesi nedeniyle nefes darlığı (dispne) şikayeti ortaya çıkar. Hasta önce yalnızca fiziksel aktivite sırasında nefes darlığından yakınabilir, daha sonra otururken ve yatarken de solunum sıkıntısı başlar. Hastalar, solunum sıkıntısı nedeniyle geceleri sık sık uyanabilir ve sırt üstü rahat yatamayabilir, gün içinde uykulu olabilir.

Burun ve ağız üstüne takılan bir maskeden oksijen desteği sağlayan noninvaziv pozitif basınçlı ventilasyon cihazları, bu hastaların hayat kalitesini artırmaya ve komplikasyonları önlemeye yardımcı olur⁴. Solunum sıkıntısının şiddetine göre, hasta bu cihazları yalnızca ihtiyaç duyduğunda ya da sürekli olarak kullanabilir.

Hastalığın ileri safhalarında hastanın, bir makinenin akciğerleri şişirip söndürdüğü mekanik ventilasyona bağlı olması gerekebilir. Bunun için doktor ağızdan akciğerlere giden bir solunum tüpü yerleştirebilir ya da daha kalıcı bir çözüm için cerrahi olarak boyunda bir delik açıp(trakeostomı) tüp yerleştirilebilir (trakeostomi).

Beslenme Problemleri
Hastalar, yutma zorluğu nedeniyle hızla kilo kaybedebilir, bu da yeterli besin ve su alımı konusunda sıkıntılara yol açar. Çiğnemesi kolay, küçük lokmalarla dengeli ve düzenleri öğünler ayarlanması ve hastaların sağlık durumlarının düzenli olarak kontrol edilmesi önemlidir.

Yutma zorluğundan dolayı, yemek parçaları ve tükürük gibi sıvıların hastanın ciğerlerine kaçması (aspirasyon) riskli bir durumdur, çünkü boğulma ve akciğer enfeksiyonlarına (zatürre) sebep olabilir. Hastanın artık yemek yiyememeye başladığı durumda doktorlar bu riskleri azaltmak için cerrahi olarak bir beslenme tüpü (PEG) takılmasını önerebilir.

ARAŞTIRMALAR VE DENEYSEL TEDAVİLER

Gelişen genetik dizileme teknolojileri, son 30 yıl içerisinde ALS hastalığının oluşumundaki moleküler süreçlerle ilgili bildiklerimizi hızla artırdı. Bilim insanları bu sayede; motor nöron hasarını ve ölümünü yavaşlatan, durduran ve geri döndüren tedaviler geliştirmek için çalışmalar yapıyor. ALS hastaları için gelecekte umut vadeden pek çok çalışma hızla devam etse de, tedavilerin güvenlik ve etkinliğinin klinik araştırmalarla kanıtlanması yıllar sürebilmektedir. Bu süreci başarıyla tamamlayıp Amerikan Gıda ve İlaç Dairesi (FDA) onayı alan ilaçların yurt dışından temin edilebilmesi için, Sağlık Bakanlığı'na bağlı Türkiye İlaç ve Tıbbi Cihaz Kurumu'nun yurtdışından ilaç temin listesine girmesi gereklidir.

Araştırmalara Nasıl Dahil Olabilirim?
Ülkemizde incelemede olan ve yürütülen klinik araştırmalara ait bilgilere Klinik Araştırmalar Portalı (https://kap.titck.gov.tr/) üzerinden ulaşılabilir.

*  ALS hastalığında bakım veren bireyler için fayda sağlayacağını düşündüğümüz "ilk başvuru kaynağı" niteliğinde hazırladığımız ‘’ALS Bilgilendirme Rehberi’’nin dosya (pdf) haline web sitemizde Yayınlarımız menüsünden ulaşabilirsiniz!

KAYNAKÇA

1. National Institute of Neurological Disorders and Stroke, 2021. Amyotrophic Lateral Sclerosis (ALS) Fact Sheet. [online] <https://www.ninds.nih.gov/Disorders/Patient-Caregiver-Education/Fact-Sheets/Amyotrophic-Lateral-Sclerosis-ALS-Fact-Sheet>
2. Brown, R. and Al-Chalabi, A., 2017. Amyotrophic Lateral Sclerosis. New England Journal of Medicine, 377(2), pp.162-172.
3. Bang, J., Spina, S. and Miller, B., 2015. Frontotemporal dementia. The Lancet, 386(10004), pp.1672-1682.
4. Niedermeyer, S., Murn, M. and Choi, P., 2019. Respiratory Failure in Amyotrophic Lateral Sclerosis. Chest, 155(2), pp.401-408.
5. Kurt, A., Nijboer, F., Matuz, T., et al., 2007. Depression and Anxiety in Individuals with Amyotrophic Lateral Sclerosis. CNS Drugs, 21(4), pp.279-291.
6. Hardiman, O. Management of respiratory symptoms in ALS. J Neurol 258, 359–365 (2011).
7. Rooney J, Byrne S, Heverin M, et al. A multidisciplinary clinic approach improves survival in ALS: a comparative study of ALS in Ireland and Northern Ireland. Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry 2015;86:496-501.
8. Aktekin, M. and Uysal, H., 2020. Epidemiology of Amyotrophic Lateral Sclerosis. Turkish Journal Of Neurology, 26(3), pp.187-196.
9. Nguyen, H., Van Broeckhoven, C. and van der Zee, J., 2018. ALS Genes in the Genomic Era and their Implications for FTD. Trends in Genetics, 34(6), pp.404-423.
10. Wang H, O’Reilly EJ, Weisskopf MG, et al. Smoking and risk of amyotrophic lateral sclerosis: a pooled analysis of 5 prospective cohorts. Arch Neurol 2011;68: 207-13.
11. Calvo A, Canosa A, Bertuzzo D, et al. Influence of cigarette smoking on ALS outcome: a population-based study. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2016;87:1229-33.
12. Ingre C, Roos PM, Piehl F, Kamel F, Fang F. Risk factors for amyotrophic lateral sclerosis. Clin Epidemiol 2015;7: 181-93.
13. Beard JD, Engel LS, Richardson DB, et al. Military service, deployments, and exposures in relation to amyotrophic lateral sclerosis etiology. Environ Int 2016;91: 104-15.
14. Larson ST, Wilbur J. Muscle Weakness in Adults: Evaluation and Differential Diagnosis. Am Fam Physician. 2020 Jan 15;101(2):95-108.
15. Shaw, P.J., Ince, P.G. Glutamate, excitotoxicity and amyotrophic lateral sclerosis. J Neurol 244, S3–S14 (1997). https://doi.org/10.1007/BF03160574
16. Bensimon G, Lacomblez L, Meininger V: A controlled trial of riluzole in amyotrophic lateral sclerosis. ALS/Riluzole Study Group. N Engl J Med 1994, 330:585–591.