NÖROMÜSKÜLER HASTALIKLARDA YENİ İLAÇLAR / 13 EKİM 2018

NÖROMÜSKÜLER HASTALIKLARDA YENİ İLAÇLAR / 13 EKİM 2018

Prof. Dr. Feza Deymeer

Son yıllarda, Spinal Müsküler Atrofi (SMA), Amiyotrofik Lateral Skleroz (ALS) ve Duchenne Müsküler Distrofi (DMD) gibi nöromüsküler hastalıklarda yeni tedaviler ortaya çıkmaya başladı. Bu olumlu gelişmeler beraberinde birçok yanıtlanması gereken soru ve verilmesi gereken kararı da getirdi. Soru sorabilmek ve karar verebilmek için tedavilerin ne olup ne olmadığını yakından incelemek gerekir. Bu yazıdaki amacım, yeni ilaçların klinik çalışmalarını/denemelerini (clinical trial) ayrıntılı olarak inceleyerek bu konuyla yakından ilgili olmayan hekimlerin, hastaların ve hasta ailelerinin bilgi sahibi olmasına katkıda bulunmak.

Yazının planı şöyle:

• Klinik çalışmalar ve yeni ilaçlar ile ilgili genel bilgiler
• Spinal Müsküler Atrofi: Nusinersen klinik çalışması [1] (Tablo 1)
• Amiyotrofik Lateral Skleroz: Edaravone klinik çalışması [2, 3] (Tablo 1)
• Duchenne Müsküler Distrofi: Eteplirsen klinik çalışması [4, 5] (Tablo 2)
  Ataluren klinik çalışması [6] (Tablo 2)
• İlaçları ve klinik çalışmaları değerlendirme

GENEL BİLGİLER

Klinik çalışmalar

Klinik çalışmalar ile ilgili genel bilgiler verdiğim bu bölümü bu konulara aşina olanlar okumadan atlayabilir.

• Çalışmanın temeli sağlam olmalıdır. Mekanizma itibarıyla belli bir hastalığın tedavisinde yararlı olacağı varsayılan bir ilacın seçilmesi ve genellikle hayvan deneylerinde bu yararın gösterilmiş olması gerekir. İlacın ciddi yan etkilerinin olup olmadığı sağlıklı gönüllülerden oluşan küçük gruplarda denenmeli (Faz 1 çalışma), daha sonra küçük hasta gruplarına verilerek etki ve emniyet açısından değerlendirilmelidir (Faz 2 çalışma).
  · Bir ilacın hastalar tarafından kullanılmaya hazır olması için plasebo kontrollü, çift kör, randomize Faz 3* dediğimiz, çok sayıda bireyi kapsayan, çalışma gereklidir. Az sayıda hasta ile yapılmış olan çalışmaların sonuçları güvenilir değildir. Yeni ilaçlardan DMD’de kullanılan eteplirsen için Faz 3 çalışma mevcut değildir ve hasta sayısı çok azdır.
  · Çalışmalarda ilacın yararının ölçülebileceği bir hedef belirlemek gerekir, bu hedef hastaların klinik olarak biraz düzeldiğini gösterebilecek bir kriter olmalıdır. Belirlenen hedefin sadece laboratuvar incelemelerini değil, hastanın kendisini düzeltmesi gerekir. Bu düzelmenin hastalar açısından kayda değer olması önemlidir. Yeni ilaçlardan eteplirsen çalışmasında, ilacın etkinliğini anlamak için belirlenen hedef, hastayı ne ölçüde düzelteceği bilinmeyen bir özelliktir: Öncelikli olarak hastanın kaslarında distrofin adlı proteinin arttığının gösterilmesi amaçlanmıştır, artmış olan küçük miktar proteinin hastanın kaslarındaki gücü arttırıp arttırmayacağı ise bilinmemektedir.
  · Çalışma sonucunun istatistiksel olarak anlamlı (significant)* çıkması önemlidir. Anlamlıysa, ilaç hedeflenen etki bakımından plasebodan iyi, yani etkili bulunmuştur. Anlamlı değilse ilaç ile plasebo arasında kayda değer bir fark yoktur, yani ilaç o çalışmada etkisiz bulunmuştur. Bu yazıda ‘anlamlı’ sözü sadece istatistiksel olarak anlamlıyı ifade etmek için kullanılmıştır.
  · Çalışmada ilacın etkin olduğu hastaların özellikleri çok açık biçimde bilinmelidir. Yeni ilaçlardan bazılarının etkinliği, çalışmadaki tüm hastalar için değil, çalışmanın içinden bazı özellikleri olan küçük bir grup için gösterilebilmiştir. Bu durum edaravone ve ataluren çalışmalarında söz konusudur. Ayrıca, çalışma bittikten sonra küçük bir grubun seçilerek değerlendirilmesi istatistiksel olarak problemli olabilir.
  · ABD’deki Besin ve İlaç Dairesi (Food and Drug Administration, FDA) tarafından verilen kararlar önemsenir ve genellikle ABD dışındaki memleketlerdeki karar mercilerini etkiler. FDA tarafından alınan bazı kararlar, sanılanın aksine, sıkı bilimsel ölçütlere her zaman uyulmadığını düşündürmüştür. Klinik düzelme sağlayıp sağlamadığı anlaşılmamış eteplirsen FDA tarafından onaylanmıştır. İlaç, inceleme aşamasında çok ciddi tartışmalara neden olmuş ve karar oybirliğiyle verilememiştir. İlacın onaylanmasına en çok karşı olanlardan birinin onay verilmeden önce istifa etmiş olması manidar bulunmuştur [7]. Çalışmaya dahil edilmiş hastaların arasından sadece belli özellikleri olan küçük bir bölümünde etkisi gösterilmiş olan edaravone, FDA tarafından tüm ALS hastalarında kullanılmak üzere onay almıştır. Nusinersen kullanımı, sadece SMA tip 1 için yapılmış bir çalışmanın sonuçlarına dayanarak SMA tip 2 ve tip 3’te de FDA tarafından onaylanmıştır. SMA tip 2 için olan çalışma onay alındıktan sonra yapılmıştır, SMA tip 3 için bir çalışma henüz bulunmamaktadır.

Yeni ilaçlar (Nusinersen, edavarone, eteplirsen, ataluren)

• Söz konusu ilaçların hiçbirisi tam düzelme sağlamaz. İlaçların çoğunun sağladığı düzelme hasta açısından anlamlı olabilse de genellikle bu yarar oldukça küçüktür.
• Uzun vadedeki etkileri/yan etkileri ve hastalığın seyrini gerçekten değiştirip değiştirmeyeceği bilinmemektedir.
• Hepsi sürekli uygulama gerektiren tedavilerdir, yani birkaç kez uygulama ile kalıcı bir sonuç alınamaz.
• Bu ilaçlardan bazıları ağız yoluyla alınmaktadır. Ancak, nusinersen intratekal**,edaravone ve eteplirsen ise intravenöz***verilir. Özellikle intravenöz ve intratekal uygulamalarda ilacın verilme yolu uzun vadede sorun yaratabilir.
• Bir ilaç çalışmasında hiçbir hastada ciddi yan etki olmadığı bildiriliyorsa sorun yoktur. Bazı çalışmalarda ölümle dahi sonuçlanabilen ama ilaçla ilgili olmayabilecek ciddi yan etkiler bildirilmektedir. Bu çalışmalarda, hasta ve plasebo grubu arasında ciddi yan etki açısından fark olmadığı ya da belli bir yan etkinin ilaçla değil, hastalığın kendisiyle ilişkili olduğu bildirilmektedir. Bu nedenle, aşağıda ilaçlar hakkında bilgi verirken, çalışmada ciddi yan etkiler görüldüğünü – eğer varsa – belirttim, bunları ilacın kendisiyle ilişkilendirmedim. Buna rağmen ilaçların ciddi yan etkileri ile ilgili bilgileri hekim ve hastaların dikkatle değerlendirmesi gerekir.
  
  

Bu genel bilgilerden sonra tek tek ilaç klinik çalışmalarını inceleyelim.

SPİNAL MÜSKÜLER ATROFİ

Nusinersen klinik çalışması

Bir antisens oligonukleotid olan nusinersen (Spinraza) SMN2’yi etkileyerek daha fazla SMN proteini yapılmasını sağlar. Nusinersen’in plasebo kontrollü çift kör randomize Faz 3 çalışmasının [1] bilimsel temeli sağlamdır ve günümüzde kabul edilen bilimsel kriterlere uygun olarak yapılmıştır. Bu çalışmayı yakından inceleyelim:

Çalışmada ilaç, intratekal olarak uygulanmıştır. Bu işlem ilk ay 3 kez yapılmış, yaklaşık 1 ay, 6 ay ve 10 ay sonra tekrarlanmıştır. Sonuç olarak bir yılda 6 kez yapılmıştır.

Çalışmaya 81 nusinersen, 41 plasebo alan SMA tip 1 tanısı almış bebek katılmıştır. İlaç, bebekler yaklaşık 1,5-8 aylıkken başlanmıştır. ‘Hammersmith Sütçocuğu Nörolojik Muayenesi (Hammersmith Infant Neurological Examination, HINE)’ ile değerlendirme yapılmıştır. Nusinersen alan bebeklerin yarısında motor gelişmenin daha iyi olduğu gözlenmiştir. Bu bebeklerden beşte bir kadarı (%22) başını tutabilmiş, onda biri (%10) dönebilmiş, bir o kadarı (%8) desteksiz oturabilmiş, %1’i ayakta durabilmiştir. Hastalığın doğal seyrinde, yani plasebo alanlarda, bu hareketlerden hiçbiri yapılamamaktadır. Altı ayın sonunda, motor gelişmenin nusinersen grubunda plasebo alanlara göre anlamlı olarak daha iyi olduğu gözlendiğinden çalışma durdurulmuştur.

Çalışmaya 6 aydan sonra da devam edenlerden 1 yılın sonunda toplanan verilerde, sürekli solunum desteği ihtiyacının ve ölümün nusinersen alanlarda plasebo alanlara göre anlamlı olarak daha az olduğu anlaşılmıştır.Yani nusinersen alanların bu bakımdan da plasebo alanlardan daha iyi olduğu saptanmıştır. Solunum desteği ihtiyacı duymayanların ve yaşamaya devam edenlerin oranı, ilacın 3 aydan önce başlandığı bebeklerde daha belirgindir (nusinersen %77, plasebo %33), 3 aydan sonra başlananlarda ise fark daha azdır (nusinersen %46, plasebo %30).

Bu çalışmada ölümle de sonuçlanabilen ciddi yan etkiler bildirilmiştir. Ciddi yan etki açısından hasta grubu ile plasebo grubu arasında anlamlı bir fark olmadığı, ancak süreç sırasında her iki grubun da yaklaşık dörtte bir kadarında solunumla ilgili ağır problemler görüldüğü bildirilmiştir. Bazı yan etkilerin ilaçla değil, hastalığın kendisiyle ilgili olduğu belirtilmiştir.

Bu çalışma, sadece tip 1 olan SMA’lı bebeklerde yapılmıştı. Yakın zamanlarda sonlanmış bir Faz 3 çalışmada, belirtileri 6 ile 20 ay arasında başlamış olan çocuklarda nusinersenin etkisi araştırılmış ve olumlu olduğu saptanmıştır [8]. Dikkat edilirse bu grup ağırlıklı olarak başlangıç yaşı 6-18 ay arasında olan tip 2’li çocukları kapsamaktadır. Daha ileri yaşlarda başlayan ve yavaş ilerleyen SMA tip 3 için Faz 3 çalışma bulunmamaktadır.

Nusinersen, FDA tarafından SMA için, tip ayırımı yapılmaksızın, onay almıştır (Aralık 2016). Avrupa İlaç Ajansı (European Medicines Agency) da yine tüm tiplerde Avrupa Birliği’nde kullanılmak üzere ilacı kabul etmiştir (Nisan 2017). İlaç, Türkiye’de SMA tip 1’de kullanılmak üzere Sağlık Bakanlığı tarafından ruhsatlandırılmıştır (Temmuz 2017).

AMİYOTROFİK LATERAL SKLEROZ

Edaravone klinik çalışması

Edaravone (Radicut, Radicava) bir serbest radikal temizleyicisidir. Edavarone’un plasebo kontrollü çift kör randomize Faz 3 çalışmasının [2] bilimsel temeli oldukça sağlamdır ve günümüzde kabul edilen bilimsel kriterlere uygun olarak yapılmıştır. Bu çalışmayı yakından inceleyelim:

Çalışmada ilaç, intravenöz olarak ilk seferde 14 gün boyunca her gün verilmiş, 2 haftalık bir dinlenme döneminden sonra her ay 10 gün ilaç-2 hafta dinlenme olmak üzere beş dönem tekrarlanmıştır. Sonuç olarak ilaç 6 ay boyunca damardan her ayın yaklaşık yarısında uygulanmıştır.

Çalışmaya 102 edaravone verilen ALS hastası ve 104 plasebo alan hasta katılmış ve hastalar ‘Yenilenmiş ALS Fonksiyonel Değerlendirme Skalası (ALS Functional Rating Scale-Revised, ALSFRS-R)’ ile değerlendirilmiştir. Altı ay süren bu çalışmada ilacın olumlu herhangi bir etkisi gösterilememiştir. Çalışma 6 ay daha uzatılmış ve benzer sonuç alınmıştır [9].

Daha sonra ilacın küçük bir grup hastada yararlı olabileceği düşünülerek büyük grup içinden ağır belirtileri ve solunum problemi olmayan, hastalık süresi 2 yıl veya daha az olan 40 hastada ilacın etkisi incelenmiştir [3]. Altı ay sonunda edaravone alanların plaseboya kıyasla ALSFRS-R skorunda birkaç puan daha az kaybettiği, yani gerilemenin/kötüleşmenin plaseboya göre biraz daha az olduğu saptanmıştır (anlamlı). Hastalığın süresi 2 yılı geçmiş ve ağırlaşmış hastalarda olumlu bir etkinin gösterilememiş olduğunu vurgulamak gerekir.

Tüm hasta grubunda ciddi yan etkiler bildirilmiştir. Buna rağmen ciddi yan etki açısından ilaç alanlarla plasebo kullananlar arasında anlamlı bir fark saptanmamıştır. Küçük grupta, yani hafif belirtileri olan hastalarda ise kayda değer ciddi bir yan etki bildirilmemiştir.

Edaravone FDA’dan onay almıştır (Mayıs 2017). Çeşitli Avrupa ülkelerinden 41 ALS uzmanının katıldığı ENCALS (European Network for the Cure of ALS) bildirisinde (Mayıs 2017) [10] ilacın etkinliği sorgulanmış, sık damar içi uygulamanın problemlerine işaret edilmiş ve ilaç çalışmalarıyla daha inandırıcı sonuçlar elde edilene kadar isteyen hastaların ilacı kendi olanaklarıyla almalarına karar verilmiştir. İlaç, Türkiye’de Sağlık Bakanlığı tarafından ruhsatlandırılmamıştır.

DUCHENNE MÜSKÜLER DİSTROFİ

Eteplirsen klinik çalışması

Eteplirsenin (Exondys 51, AVI-4658) etki mekanizması ekson atlatmadır (exon skipping). Eteplirsenin etkin olabileceği 51. ekson atlatmaya müsait delesyonlar arasında, 50. eksonu içeren 49-50, 48-50, 45-50 ve sadece 50. ekson delesyonlarını sayabiliriz. Bu eksonların olmaması nedeniyle okuma çerçevesi bozulur (out-of-frame) ve genin kodladığı distrofin adlı protein yapılamaz. 51. ekson dikkate alınmazsa, yani atlanırsa okuma çerçevesi düzelmiş olur (in-frame) ve küçük ama işe yarar bir distrofin yapılabilir. Eteplirsen tüm DMD hastalarının %14’ünü etkileme potansiyeline sahiptir.

Eteplirsen 7-11 yaşlarında olan 12 çocuğa haftada bir intravenöz olarak olarak verilmiş ve biyopsi yapılarak distrofin oluşup oluşmadığı incelenmiştir [4]. Eteplirsen ile biraz protein oluştuğu saptanmış, bu bilgi ilacın FDA’dan onay almasını sağlamıştır. Ancak plasebo grubu olmaksızın yapılmış olan bu çalışmada ilacın klinik olarak yararı anlaşılamamış olduğundan FDA tarafından bu çocukların 3 yılın sonundaki ‘6 Dakika Yürüme Testindeki (6 Minute Walking Test, 6MWT)’ performansının plasebo grubuyla karşılaştırılması istenmiştir.

Zoraki olarak 51. ekson atlatmaya aday olan ve eteplirsen kullanmamış 13 hastalık bir plasebo grubuyla sonradan karşılaştırma yapılmıştır (tarihi kontrol grubu) [5]. Üç yılın sonunda, eteplirsen alan çocuklar almayanlardan ortalama 151 metre daha fazla yürümüş (anlamlı), yürüme kaybı olan çocuk sayısı eteplirsen alanlarda daha az olmuştur. İlacın ciddi bir yan etkisi bildirilmemiştir.

Eteplirsen için yapılan bu klinik çalışma oldukça sorunludur [5]. Çalışmadaki hasta sayısı çok azdır. Eteplirsen ve plasebo gruplarının aynı anda izlenmemiş olmasının sakıncaları vardır: İki grubun farklı destek tedavisi almış olma olasılığı yüksektir ve sadece bu faktör bile hastalığın ilerleme hızını değiştirmiş olabilir.

Eteplirsen yukarıda anlatılan sorunlara rağmen [7] FDA’dan onay almıştır (Eylül 2016) ve FDA’dan ilk onay alan DMD ilacı olmuştur. Eteplirsen, Türkiye’de Sağlık Bakanlığı tarafından ruhsatlandırılmamıştır.

Eteplirsen ile ilgili 2020’de sonlanacak çift kör olmayan (open label) daha büyük bir Faz 3 çalışma (Clinical Trials.gov, NCT02255552) sürmektedir.

Ataluren klinik çalışması

Ataluren (Translarna, PTC124), nonsense (manasız) nokta mutasyonu olanlarda, bu mutasyonun dikkate alınmamasını ve küçük de olsa distrofin oluşmasını sağlar. Nokta mutasyonları, DNA baz diziliminde nükleotidlerde olan değişikliklerdir. Bu değişiklikler genin okuma çerçevesini bozar (out-of-frame) ve distrofin yapılamaz. Ataluren tüm DMD hastalarının %13’ünü etkileme potansiyeline sahiptir. Delesyonu olan büyük hasta grubunda (DMD’lilerin yaklaşık %60’ı) ya da gen duplikasyonlarında (yaklaşık %6) bu ilaç yararlı değildir.

Ataluren’in plasebo kontrollü çift kör randomize Faz 3 çalışmasınının [6] bilimsel temeli sağlamdır ve günümüzde kabul edilen bilimsel kriterlere uygun olarak yapılmıştır. Bu çalışmayı yakından inceleyelim:

Çalışmada 7-10 yaşlarında olan 115 hasta günde 3 kez ağız yoluyla toz halinde olan ataluren, 115 hasta ise plasebo almıştır. Bir yıl kadar süren çalışmada ‘6 Dakika Yürüme Testindeki (6 Minute Walking Test, 6MWT)’ performans ölçülmüştür. Çalışma sonucunda ataluren ve plasebo grupları arasında anlamlı bir fark bulunmamıştır.

Çalışma içinden 47 hastalık küçük bir grupta ataluren alanların almayanlardan ortalama 43 metre daha fazla yürüdüğü saptanmıştır (anlamlı). Bu hastalar, çalışmanın başlangıcında altı dakikada 300 metreden fazla ama 400 metreden az yürüyebilen hastalardır. Yani, yürüme bozukluğu çok ilerlemiş hastalarda ve görece iyi olanlarda etki gösterilememiştir. Çalışmada ciddi yan etki çok azdır ve ilaç ile plasebo grupları arasında fark bildirilmemiştir.

Ataluren FDA’dan onay alamamıştır, ancak araştırmacılar 2021’de sonlanacak yeni bir çalışmayla tekrar başvurmaya hazırlanmaktadır. İlaç, Avrupa İlaç Ajansı’ndan (European Medicines Agency) şartlı onay almıştır (Temmuz 2014), yani onayın sürdürülmesi her yıl sunulan kanıtlara bağlı olacaktır. Ataluren, Türkiye’de Sağlık Bakanlığı tarafından ruhsatlandırılmıştır (Nisan 2015).

Ataluren ile ilgili 2021’de sonlanacak daha büyük bir Faz 3 çalışma (Clinical Trials.gov, NCT03179631) sürmektedir.

İLAÇLARI VE KLİNİK ÇALIŞMALARI DEĞERLENDİRME

Her etkin tedavisi olmayan hastalıkta olduğu gibi nöromüsküler hastalıklarda da, etkinliği sınırlı ilaçların hastalığı tamamen düzelttiği izlenimi verilerek hastalara gereğinden fazla ümit verilmektedir. Bunda birçok etkenin yanısıra ilaçlarla ilgili gelişmelerin çok heyecan verici olmasının, daha önce hayal bile edilemeyecek etkilerin görülmesinin rolü olabilir.

Hastada tam iyileşme sağlanmasa bile hayatı kolaylaştıracak küçük yararların önemi yadsınamaz. Ancak, hastalar ilacın ne ölçüde etki ettiğine ve kendilerinin sözü edilen etkinin sağlandığı hasta grubunun özelliklerine uyup uymadığına dikkat etmeksizin farklı beklentiler içine girmekte ve büyük ümitler beslemektedirler. Karar vermek sadece doktora ait değildir, mümkün olabildiğince hastanın verilen kararda payı olması gerekir. Hekimler ve hastalar (veya hasta aileleri) ilaç kullanmaya karar vermeden önce, yukarıda anlatılanları göz önüne alarak birçok soru sorabilirler:

• İlaç, bilimsel camiada kabul gören çalışmalar ile değerlendirilmiş mi?
• Çalışmadaki hasta sayısı yeterli mi?
• İlaç, fayda sağladığı söylenen hastalarda hareketleri ne kadar düzeltmiş? Laboratuvar değerlerini değil, hastanın kendisini ne kadar düzeltmiş? Bu düzelme hastanın günlük hayatı açısından ne kadar önemli?
• Çalışmada düzelen hasta oranı nedir?
• Çalışmanın sonucu istatistiksel olarak anlamlı çıkmış mı?
• İlacın çalışma içinde küçük bir gruba etki edebildiği gösterilmişse o gruptaki hasta sayısı yeterli mi?
• Hasta, ilacın etki ettiği bildirilen küçük gruba dahil mi?
• İlacın hastalığı ilerlemiş, ağır belirtileri olan hastalarda etkisi var mı?
• İlaç hangi yolla ve ne sıklıkta verilmiş? İntravenöz, intratekal? Her defasında ne kadar sürede verilmiş?
• İlaç çalışmasında ciddi yan etki oranı fazla mı? Bu ciddi yan etki ilaçla ilişkilendirilmemiş olsa bile bu bilgiye sahip olmak önemlidir.

Hekimlerin, hastalar ve hasta aileleriyle birlikte, bu soruların yanıtlarını değerlendirmeleri ve ona göre bir yol çizmeleri gerekir. İlacı kullanma kararının, ilaç ve yapılan çalışmalar hakkında bilgi sahibi olarak, bilinçli bir şekilde verilmesi önemlidir.
Son olarak, bu tedavilerin hastaların beslenme-solunumla ilgili ve genel bakımını aksatmaması çok önemlidir [11-16]. Güncel tedavilerden hiçbirinin destek tedavilerin yerini tutmadığı vurgulanmalıdır.

Bu yazıda sadece dört ilaçtan bahsettim. Başka ilaçlar veya başka tedavi şekilleri de benzer şekilde değerlendirilebilir. Her yeni ilaç veya tedavi şekli söz konusu olduğunda bu soruları sormak ve tatmin edici yanıt alınmadığında o tedaviyi şüpheyle karşılamak en sağlıklısı olabilir.

*Faz 3 çalışma Niçin Gereklidir? Yeni Bir Ilaç Denendiği Zaman Ilacı Veren Doktor Da Kullanan Hasta da Ilacın Işe Yaramasını Ister, Kendileri Bile Farkında Olmadan Olumlu Etki çıktığını Düşünmeye Başlarlar. Hastanın Herhangi Bir Ilaç Aldığında, Ilaç Etkisiz Olsa Bile, Kendisine Iyi Geldiğini Düşünmesine Ilacın Plasebo Etkisi Denir. Bunu önlemek Için Faz 3 çalışmalarda Hastaların Bir Kısmına Gerçek Ilaç, Bir Kısmına Etkisiz Ilaç Yani Plasebo Verilir (plasebo Kontrollü). Hasta Da Doktor Da Kimin Gerçek Ilaç Kimin Plasebo Aldığını Bilmez, Yani Ikisi De Bu Bakımdan Kördür (çift Kör). Hastaların Ilaç Veya Plasebo Grubuna Dahil Edilmesi Hasta Ve Doktor Tarafından Tahmin Edilmesi Olanaksız Olan Ve Rastgele Seçim Yapan Bir Program Yoluyla Gerçekleşir (randomize). Bu Kriterlerin Sağlanması, Yeterli Sayıda Hastanın çalışmaya Katılması, Hastaların Düzenli Aralıklarla Ayrıntılı Incelenmesi Ve Doğru Istatistiklerin Kullanılması Sayesinde Oldukça Objektif Bir Sonuç Elde Edilebilir. İstatistiksel Olarak Anlamlı (significant) Sonuç çıkması önem Taşımaktadır. Düzgün Yapılmayan çalışmalarla Ilaç Hakkında Sağlıklı Bir Fikir Sahibi Olmak Mümkün Değildir.
**İlacın,belin Altından Uygulanan Bir Iğne Yoluyla (lomber Ponksiyon) Omuriliği Saran Zarların Içine Zerkedilmesi
***Damar Içi

KAYNAKÇA

1. Finkel RS et al, for the ENDEAR Study Group. Nusinersen versus sham control in infantile-onset Spinal Muscular Atrophy. N Engl J Med 2017:377;1723-1732
2. Abe K et al for the Edaravone ALS Study Group. Confirmatory double-blind, parallel-group, placebo-controlled study of efficacy and safety of edaravone (MCI-186) in amyotrophic lateral sclerosis patients. Amyotroph Lateral Scler Frontotemporal Degener 2014; 15:610–617
3. The Edaravone (MCI-186) ALS Study Group. A post-hoc subgroup analysis of outcomes in the first phase III clinical study of edaravone (MCI-186). Amyotroph Lateral Scler Frontotemporal Degener 2017;18:11-19
4. Mendell JR et al for the Eteplirsen Study Group. Eteplirsen for the treatment of Duchenne muscular dystrophy. Ann Neurol 2013;74:637-647
5. Mendell JR et al for the Eteplirsen Study Group and Telethon Foundation DMD Italian Network. Longitudinal effect of eteplirsen versus historical control on ambulation in Duchenne muscular dystrophy. Ann Neurol 2016;79:257-271
6. McDonald CM et al for the Clinical Evaluator Training Group and ACT DMD Study Group. Ataluren in patients with nonsense mutation Duchenne muscular dystrophy (ACT DMD): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet 2017;390:1489-1498
7. Aartsma-Rus A, Krieg AM. FDA Approves Eteplirsen for Duchenne Muscular Dystrophy:The Next Chapter in the Eteplirsen Saga. Nucleic Acid Therapeutics 2017; 27:1-3
8. Mercuri E et al for the CHERISH Study Group. Nusinersen versus Sham Control in Later Onset SMA. NEJM 2018;378:625-635
9. Abe K et al for the Edaravone ALS Study Group. Exploratory double-blind, parallel-group, placebo-controlled extension study of edaravone (MCI-186). Amyotroph Lateral Scler Frontotemporal Degener 2017; 18: 20–23
10. Al-Chalabi A et al. July 2017 ENCALS statement on Edaravone. Amyotroph Lateral Scler Frontotemporal Degener 2017:18:471-474
11. Mercuri E et al and SMA Care Group. Diagnosis and management of spinal muscular atrophy: Part 1: Recommendations for diagnosis, rehabilitation, orthopedic and nutritional care.Neuromuscul Disord 2018;28(2):103-115
12. Finkel RS et al and the SMA Care Group. Diagnosis and management of spinal muscular atrophy: Part 2: Pulmonary and acute care; medications, supplements and immunizations; other organ systems; and ethics.Neuromuscul Disord 2018;28(3):197-207
13. Rudnicki S, McVey AL, Jackson CE, Dimachkie MM, Barohn RJ. Symptom Management and End of Life Care. Neurol Clin 2015;33(4):889–908
14. Birnkrant DJ et al and DMD Care Considerations Working Group. Diagnosis and management of Duchenne muscular dystrophy, part 1: diagnosis, and neuromuscular, rehabilitation, endocrine, and gastrointestinal and nutritional management. Lancet Neurol 2018;17(3):251-267
15. Birnkrant DJ et al and DMD Care Considerations Working Group. Diagnosis and management of Duchenne muscular dystrophy, part 2: respiratory, cardiac, bone health, and orthopaedic management.Lancet Neurol 2018;17(4):347-361
16. Birnkrant DJ et al and DMD Care Considerations Working Group. Diagnosis and management of Duchenne muscular dystrophy, part 3: primary care, emergency management, psychosocial care, and transitions of care across the lifespan. Lancet Neurol 2018;17(5):445-455
    
    

Tablo 1. Spinal Müsküler Atrofi’de nusinersen ve Amiyotrofik Lateral Skleroz’da edaravone çalışmaları
Görüntülemek için burayı tıklayınız.

Tablo 2. Duchenne Müsküler Distrofi’de eteplirsen ve ataluren çalışmaları
Görüntülemek için burayı tıklayınız.