“Friedreich Ataksisi’’ Hastaları İçin Bir İlk!

“Friedreich Ataksisi’’ Hastalarımızın Dikkatine!

ABD'de Şubat 2023'te onaylanan bu ilaç, Friedreich ataksisi için ilk ve tek onaylı tedavi olma özelliğini taşıyan Skyclarys ilacı ile ilgili Türkiye Nöroloji Derneği Nörogenetik ve  Hareket bozuklukları Çalışma grupları moderatörleri ve Prof. Dr. Hacer Durmuş Tekçe’nin açıklamalarını paylaşıyoruz.

Friedreichataksisi hastalığı ve omaveloxolone ile ilgili genel tıbbi bilgiler

Friedreichataksisi omurilik, periferik sinirler ve beyinde ilerleyici hasara ve bunun sonucunda ataksi (koordinasyonsuz kas hareketleri), denge bozukluğu, yürüme zorluğu, konuşma ve yutma gibi yaşamsal işlev bozukluklarına neden olan, FRDA isimli genin mutasyonu sonucunda otozomal resesif olarak kalıtılandejeneratif nörolojik bir hastalıktır. FRDA genindeki bozukluk sonucunda hastalarda frataksin proteinin üretimi azalar. Bu durum nöronlar başta olmak üzere birçok hücrede mitokondri içinde demir birikimine, serbest radikallerin oluşumuna ve hücre ölümüne neden olmaktadır.

Ergenlik yaşlarında başlayan Friedreichataksinin toplumdaki sıklığı yaklaşık olarak 1:50.000’dir. Tam sayı net olmamakla birlikte Türkiye’de 1500-2000 kişinin bu hastalıktan etkilendiği düşünülmektedir.

Hastalık seyrinde nörolojik hasar dışında ortaya çıkan kardiyomiyopati (kalp yetersizliği) ve diabetesmellitus (şeker hastalığı), hastaların 30-40’lı yaşlarda kaybedilmesine neden olmaktadır. Bu bağlamda sadece özürlülüğe neden olmayan, yaşam süresinde de belirgin kısalmaya neden olan kötü seyirli bir hastalıktır.

Skyclarys ticari adlı omaveloxolone, Friedreichataksisinin tedavisinde ağızdan alınan bir ilaçtır. Omaveloxolone, 16 yaş ve üzeri hastalarda, Friedreichataksisinin tedavisinde kullanılması için Şubat 2023’te Amerikan İlaç Dairesi (FDA), Şubat 2024’te Avrupa İlaç Dairesi (EMA) tarafından Friedreichataksisi için onay almış tek tedavidir.

Omaveloksolone’un etki mekanizması halen net değildir. Ancak, hücrelerin oksidatif strese (vücutta çok fazla serbest radikal olduğunda, bunlardan kurtulmak için yeterli antioksidan olmadığında ortaya çıkabilen, hücre ve doku hasarına yol açabilen durum) yanıt vermesine yardımcı olan Nrf2 yolunu aktive ettiği gösterilmiştir. NrF2 seviyeleri ve aktivitesi Friedreichataksisi olan hastalarda azalmıştır.

Omaveloxolone’unFriedreichataksisini tedavi etmedeki etkinliği ve güvenliği, 48 haftalık randomize, plasebo kontrollü, çift kör, uluslararası bir çalışmada ve açık etiketli bir uzatma çalışmasında 2021 yılında değerlendirilmiştir (Lynch DR, ve ark. SafetyandEfficacy of Omaveloxolone in FriedreichAtaxia (MOXIeStudy). AnnNeurol; 2021 Feb;89(2):212-225). Bu çalışmalarda, 48 hafta boyunca plasebo (52 kişi) veya omaveloxolone 150 mg (51 kişi) alan Friedreichataksisi olan, 16-40 yaş arasında 103 kişi dahil edilmiştir. Birincil amaç, 48. haftada plaseboya kıyasla modifiyeFriedreichataksi derecelendirme ölçeği (mFARS) skorundaki değişikliği değerlendirmektir. mFARS, hastalığın ilerlemesini, yani yutma ve konuşma (bulber), üst ekstremite koordinasyonu, alt ekstremite koordinasyonu ve dik stabiliteyi ölçen klinik bir değerlendirmedir. Omaveloxolone alan hastalar, mFARS'taplasebo alan bireylerden daha iyi performans göstermişlerdir.

Çalışmada ayrıca, tedavinin FA-ADL skoru üzerindeki etkisi de değerlendirilmiştir. FA-ADL skoru, Friedrichataksisi olan kişilerin giyinme, banyo yapma ve yemek yeme gibi günlük yaşam aktivitelerini ne kadar iyi gerçekleştirebildiğini değerlendirmek için kullanılan bir ölçektir ve daha yüksek skorlar daha yüksek düzeyde engellilik olduğunu göstermektedir. Pes cavus olmayan 82 hastadan omaveloxolone verilenlerin FA-ADL skorunda yaklaşık 0,2’lik bir azalma olurken, plasebo verilenlerde yaklaşık 1,1'lik bir artış görülmüştür. Ek olarak, yapılan post-hoc analizde, omaveloxolone tedavisine üç yıla kadar açık etiketli bir uzatma ile devam eden hastalar, doğal seyir çalışmasından alınan tedavi edilmemiş hastalardan oluşan eşleştirilmiş bir grupla karşılaştırıldığında mFARS'ta daha iyi performans göstermiştir (Lynch DR, ve ark. Efficacy of Omaveloxolone in Friedreich'sAtaxia: Delayed-Start Analysis of theMOXIeExtension. MovDisord. 2023 Feb;38(2):313-320).

Omaveloxolone’un en sık görülen yan etkileri (10 kişiden 1'inden fazlasını etkileyebilir) karaciğer enzimlerinde artış, baş ağrısı, kilo kaybı, hasta hissetme, kusma, ishal, yorgun hissetme, ağız ve boğaz ağrısı, sırt ağrısı, kas spazmları, grip ve iştah azalması gibi görece hafif belirtilerdir.

Friedreichataksisi yukarıda açıklandığı üzere genetik bir hastalıktır. Omaveloxolone tedavisi hastalarda izlenen genetik bozukluğu düzeltmemektedir. Ancak, hastalığın seyrinde ortaya çıkan moleküler değişikliklerde olumlu yönde düzelmelere neden olmaktadır. Bu mekanizma ile etki gösteren bir tedavinin, durumun tabiatı gereği hastalığı yok etmesi mümkün değildir. Bu manada, hastalığı ortadan kaldırmayıp, sadece hastalığın seyrini ve kötüye gitme hızını olumlu yönde etkilemektedir.

Friedreichataksisi kalıcı ve ilerleyici nörolojik, kardiyak ve endokrinolojik bulgularla hastaların genç yaşta kaybedilmesine neden olmaktadır. Bu bağlamda, hastalık sadece ağır özürlülüğe neden olmakla kalmayıp, aynı zamanda hayati bir hastalıktır. Bu nedenle, hastalığın seyrini değiştiren herhangi bir tedavinin de hayati öneme haiz olduğu açıktır. Ek olarak, Friedreichataksisinde etkinliği randomize klinik çalışmalarda oraya konmuş omaveloxolone dışında başka bir tedavi olmaması nedeniyle bu tedavinin kullanımı da zorunlu hale gelmektedir.

Kar ve zarar oranı göz önünde tutulduğunda ilerleyici ve geri dönüşü olmayan hasara neden olabilecek bu hastalıkta söz konusu ilaç, Skyclarys ticari adlı omaveloxolone kullanımının günümüz bilimsel araştırma sonuçları sonucunda, doğru olduğu kanaatine varılmıştır.

Saygılarımla,

Prof. Dr. Hacer Durmuş Tekçe
Nöroloji Ana Bilim Dalı, İstanbul Tıp Fakültesi İstanbul Üniversitesi

*Friedreich ataksisi ve Omaveloksolon tedavisiyle ilgili literatür bilgilerine buradan ulaşabilirsiniz.